ÉXITO EN LA INMUNOTERAPIA DEL MELANOMA (I): LA PROTEÍNA PD-1

Miren bien la imagen que ilustra este post. Es la dermatoscopia de un melanoma con lo que denominamos "regresión gris". La regresión se produce porque el sistema inmune lucha contra el melanoma y lo destruye parcialmente. Por ello se dice que el melanoma es un tumor muy inmunogénico. Con facilidad es reconocido por el sistema inmune, que lucha contra él. Pero también con facilidad el melanoma se "burla" del sistema inmune y escapa a su ataque. En melanomas avanzados, la batalla la suele ganar el melanoma.
 
En cualquier caso, conscientes de que el melanoma es fácilmente reconocido por el sistema inmune, muchos investigadores han focalizado sus estudios experimentales y clínicos en reforzar la respuesta inmune frente al melanoma para tratar al melanoma diseminado, a través de diferentes protocolos de inmunoterapia.
Los resultados hasta ahora han sido poco alentadores, aunque con algún dato esperanzador. Los tratamientos con inmunoterapia del melanoma solían ser muy complejos y costosos, y se acompañaban de importantes efectos secundarios. Su eficacia era muy limitada, logrando en general una respuesta clínica en tan sólo un 10-15% de los casos. El dato esperanzador provenía del hecho de que en algunos de estos pacientes esta respuesta era completa y duradera, pudiendo hablarse en la práctica de curación. Pero esto sólo se lograba en una minoría de los pocos pacientes que respondían al tratamiento.
 
Un rasgo en común de todas las formas de inmunoterapia frente al cáncer disponibles hasta ahora era que iban dirigidas a potenciar la respuesta inmune utilizando vacunas o las proteínas (interleucina-2, interferones) y células (linfocitos T, células NK) que el propio sistema inmune emplea para atacar al melanoma. Pero con escaso éxito. ¿Dónde estaba el problema?
 
Desde hace algunos años conocemos una parte del problema, que se está revelando esencial y con enorme potencial terapéutico. En nuestro sistema inmune funcionan de forma coordinada multitud de señales activadoras e inhibidoras. Su funcionamiento equilibrado garantiza que la respuesta inmune tenga una potencia y duración suficientes como para defendernos de multitud de bacterias, virus y parásitos, pero sin que sea tan intensa y duradera que acabe dañando a nuestro propio organismo. De hecho, esto ocurre a veces en las denominadas enfermedades autoinmunes.
 
En su progresión, muchos tumores "aprenden" a sacar un beneficio de estos sistemas inhibidores y reguladores de la respuesta inmune. Nuestros linfocitos T expresan dos receptores con efecto inhibidor que son claves en esta historia, denominados CTLA-4 y PD-1. Los ligandos de estos receptores pueden ser expresados por las células de melanoma y por algunas células inflamatorias que acompañan al melanoma. De esta forma, cuando nuestros linfocitos T (nuestra línea básica de defensa antitumoral) reconocen al melanoma e inician su ataque se ven inactivados por el propio melanoma a través de los receptores CTLA-4 y PD-1, y su ataque resulta parcial e insuficiente. El melanoma progresa...y finalmente vence. La inmunoterapia del melanoma ha fracasado en gran parte hasta ahora porque lo que pretendíamos reforzar por un lado resultaba inactivado por otro. Ahora sabemos por qué.
 
¿Será posible basar la inmunoterapia del melanoma en el bloqueo de estos dos receptores inhibidores, CTLA-4 y PD-1? ¿Será eficaz con una toxicidad asumible y manejable? ¿Se podrá combinar esta estrategia con otros tratamientos anti-melanoma, mejorando su eficacia sin añadir nuevos efectos secundarios? Estamos de enhorabuena. La respuesta parece positiva con anticuerpos frente a CTLA-4 y más aún con anticuerpos frente a PD-1. Comentaremos los esperanzadores resultados disponibles en el siguiente post.
 

Comentarios

  1. A mi padre (varón de 72 años con buena saluda y melanoma estadio IIIC) le ha propuesto participar en un ensayo clínico de GSK con inhibidores BRAF y MEF. Otras opciones son Interferón/Radioterapia local o no hacer nada. El oncólogo nos ha dicho que el ensayo tendría muy pocos efectos secundarios o muy leves y que el tratamiento es prometedor. Respecto al Interferón, nos ha dicho que es muy tóxico y sólo reduce en un 10% la recurrencia. ¿Podría aconsejarme sobre qué sería más recomendable? Muchas gracias por anticipado.

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  2. Muchas gracias por su interés en nuestro blog y su confianza en nosotros. Un melanoma en estadio IIIC es un melanoma de mal pronóstico, aunque se haya podido resecar todo quirúrgicamente (supongo que le habrán quitado ganglios linfáticos afectados). Las posibilidades de que presente nuevas metástasis en el futuro son altas, y el objetivo del tratamiento que le proponen es reducir la posibilidad de que aparezcan metástasis (eliminando posibles metástasis microscópicas) o retrasar su aparición. Si como dice su estado de salud general es bueno, y su melanoma mostraba mutaciones en el gen BRAF, la opción de participar en un ensayo clínico con inhibidores de BRAF y MEK me parece una muy buena opción en su caso.

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