ÉXITO EN LA INMUNOTERAPIA DEL MELANOMA (II): ¿CÓMO MEDIMOS Y EVALUAMOS LO QUE ENCONTRAMOS?

El melanoma es uno de los tumores humanos con mayor capacidad metastatizante. En la imagen dermatoscópica adjunta vemos la riqueza de vasos sanguíneos de un melanoma con componente nodular. Las células del melanoma entran con facilidad en estos vasos y se diseminan. Sin embargo, desde que se inicia un melanoma en nuestra piel hasta que alcanza esta fase suelen pasar varios años, en los que el diagnóstico precoz facilita su curación sólo con cirugía.
 
Cuando el melanoma se ha diseminado y aparecen metástasis las cosas se complican mucho y debe ser tratado son quimioterapia y/o inmunoterapia, con resultados poco alentadores hasta hace muy pocos años. Afortunadamente, las cosas están cambiando. Pero no debemos dejarnos confundir por titulares en prensa o mensajes en las redes sociales cuya brillantez es a veces proporcional a su inexactitud. Esto genera expectativas en los pacientes que no se pueden cumplir y ansiedad creyendo que uno podría ya acceder a tratamientos mucho mejores que los que recibe. Con frecuencia estos nuevos tratamientos son sólo algo mejores y a menudo el beneficio está aún pendiente de confirmación de forma rigurosa cuando ya es dado por hecho en los medios de comunicación.
 
Estamos obligados a ser meticulosos y cautos en la presentación y análisis de los datos derivados de los ensayos clínicos y es conveniente comentar los tipos básicos de ensayos clínicos a través de los que se evalúa la eficacia de un nuevo tratamiento anticanceroso (sólo así podremos evaluar con ecuanimidad la relevancia de las noticias y mensajes que recibimos):
 
-Ensayo clínico en fase 1: suele incluir pocos pacientes (20-50), siempre voluntarios, y está destinado a valorar la seguridad/toxicidad del nuevo tratamiento. Se sigue adelante si el perfil de toxicidad inicialmente observado se considera asumible y manejable, en relación al beneficio esperado.
 
-Ensayo clínico en fase 2: incluye a más pacientes (alrededor de 100) siempre voluntarios, y está destinado a valorar de forma preliminar la eficacia del nuevo tratamiento. Si hay eficacia aparente ésta debe confirmarse en un ensayo en fase 3.
 
-Ensayo clínico en fase 3: la eficacia del nuevo tratamiento se compara frente a la de alguno de los tratamientos estandarizados disponibles. Los pacientes participan de forma voluntaria y son seleccionados de forma aleatoria para recibir el nuevo tratamiento o el tratamiento estándar. Estos ensayos son complejos, están regulados de forma estricta, con criterios de inclusión y exclusión de los pacientes muy bien definidos, incluyen a centenares o varios miles de pacientes, implican a múltiples centros médicos, y son la única manera objetiva y científica de verificar la magnitud y relevancia clínica de la eficacia de un nuevo tratamiento. Muchos tratamientos que superan la fase 1 y 2 caen en los ensayos en fase 3.
 
¿De qué situación partimos en el tratamiento del melanoma con metástasis diseminadas? Durante 30 largos años el tratamiento estándar ha sido la dacarbacina (DTIC), con la que se obtenía algún tipo de respuesta en el 10%-15% de los pacientes (en su mayoría respuestas parciales), con una supervivencia media en el entorno de 6 a 9 meses. Aunque estos resultados tan pobres parecerían fáciles de mejorar, el melanoma nos lo ha puesto muy difícil. La importancia de los ensayos clínicos en fase 3 (y de no lanzar las campanas al vuelo antes de haberlos concluido) es muy evidente al analizar por ejemplo lo que ocurrió durante la década de los 90 con el denominado “protocolo Dartmouth” para el tratamiento del melanoma diseminado, que combinaba dacarbacina, cisplatino, carmustina y tamoxifeno. Algunos estudios preliminares en un reducido número de pacientes mostraron respuesta positiva en el 50% de los casos, que era completa en el 25% de los respondedores. ¡Simplemente espectacular! De haber existido entonces twitter, echaría humo…Los ensayos clínicos posteriores en fase 3 en un número más amplio de pacientes demostraron respuestas en el entorno del 15% y una supervivencia media de 7 meses, es decir, este tratamiento sólo superaba a la dacarbacina en complejidad, toxicidad y costes, pero no en eficacia. Esta historia se ha repetido con muchos otros tratamientos frente al melanoma diseminado a lo largo de las últimas dos décadas.
 
A día de hoy, ¿podemos hablar con ecuanimidad y realismo de “éxito” en la inmunoterapia del melanoma con los resultados ofrecidos por los anticuerpos frente a las moléculas CTLA-4 y PD-1? Pienso que sí, pero dejando claro que el camino para la curación de las metástasis de melanoma para la mayoría de los pacientes va a ser aún largo y difícil. Los resultados con ipilimumab, un anticuerpo frente a CTLA-4, vienen avalados por ensayos en fase 3. Yo no calificaría sus resultados de “espectaculares” pero son significativamente mejores que los ofrecidos por los tratamientos previos disponibles (del tipo de la dacarbacina sola), y son creíbles. Los resultados con los anticuerpos frente a PD-1 (lambrolizumab y nivolumab) son “espectaculares” a priori y han sido recogidos muy recientemente por el New England Journal of Medicine (probablemente la revista médica de mayor prestigio a nivel mundial), acompañados de un comentario editorial por el profesor James L. Riley, lo que nos da idea de la relevancia que parecen tener estos datos. Como digo, son espectaculares… pero no proceden aún de ensayos clínicos en fase 3. Su valoración exige cautela. Sus resultados, muy esperanzadores, requieren confirmación.
 
En el siguiente post expondré en detalle estos resultados, nos detendremos en las cifras. Como veremos, hay muchos motivos para la esperanza pero la curación del melanoma diseminado sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar. El diagnóstico precoz se mantiene como la mejor estrategia para reducir la mortalidad por melanoma.
 

Comentarios

Entradas populares de este blog

MELANOMA Y EMBARAZO: TEMA EN ESTUDIO CON NOTICIAS TRANQUILIZADORAS

LUNARES Y EMBARAZO: QUÉ VIGILAR Y CÓMO HACERLO