ÉXITO EN LA INMUNOTERAPIA DEL MELANOMA (III): RESULTADOS Y PERSPECTIVAS A CORTO PLAZO

Las lesiones azuladas de la imagen son metástasis cutáneas de un melanoma. Suelen acompañarse de metástasis viscerales y se asocian a mal pronóstico. En el post anterior mencionaba cuál era el punto de partida en el tratamiento del melanoma diseminado, que se ha mantenido sin avances relevantes hasta hace 2-3 años. Dos nuevas estrategias terapéuticas, fruto de muchos años de intensa investigación básica, están cambiando el panorama: los inhibidores de la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK (cuya utilidad suele estar vinculada a la presencia de mutaciones concretas en los genes implicados en esta vía de señalización en el melanoma) y los anticuerpos inmunoestimulantes frente a los receptores inhibidores de la respuesta inmune CTLA-4 y PD-1.
 
¿Por qué podemos hablar a día de hoy de “éxito” en la inmunoterapia del melanoma? Los trabajos pioneros del grupo dirigido por Steven Rosenberg, en el Instituto Nacional del Cáncer norteamericano vienen mostrando desde hace casi dos décadas que algunos tratamientos que refuerzan la respuesta inmune frente al melanoma son capaces de eliminar en algunos pacientes de forma duradera y completa (o casi completa) las metástasis de melanoma. El problema de estos trabajos, de extraordinario valor científico, es que lograban estos brillantes resultados empleando protocolos terapéuticos enormemente complejos y costosos, imposibles de aplicar fuera de un contexto asistencial experimental y de muy alto nivel tecnológico (por ejemplo, algunos de los protocolos de Rosenberg incluyen la extracción de linfocitos de las metástasis del melanoma del paciente, su expansión, activación y/o manipulación genética en el laboratorio, y su reinfusión en el paciente, algo actualmente inaplicable en la mayoría de centros médicos oncológicos convencionales, incluso de alto nivel asistencial). ¿Cuál era el reto? Conseguir resultados clínicos similares con protocolos terapéuticos mucho más sencillos, al alcance de cualquier unidad oncológica hospitalaria. El reto se está logrando.
 
Ipilimumab, un anticuerpo frente a la molécula inhibidora CTLA-4, ha cambiado el panorama de la inmunoterapia del melanoma. Su administración es sencilla y su toxicidad manejable por oncólogos con experiencia en su uso. Y lo más importante (repasen mi post anterior), su eficacia está ya avalada por ensayos clínicos en fase 3. Se aprecia una respuesta positiva a este tratamiento en alrededor del 20% de los pacientes que lo reciben. Puede parecernos poco, pero es claramente superior a lo que se observaba con los tratamientos convencionales previos para el melanoma diseminado. La supervivencia media se sitúa entre 10 y 30 meses, dependiendo de lo avanzado del melanoma en los pacientes incluidos en los diferentes ensayos, también superando a lo observado con los tratamientos previos disponibles. Y un dato crucial: en algunos pacientes la respuesta, aunque sea lenta, es casi completa o completa, y muy duradera en el tiempo. Para algunos pacientes este tratamiento supone una opción real de curación.
 
¿Y qué pasa con el 80% de los pacientes que no responden a ipilimumab? ¡Buenas noticias! La nota de esperanza la ponen los resultados preliminares con dos anticuerpos frente a la molécula PD-1, denominados lambrolizumab y nivolumab. El mecanismo de actuación de los anticuerpos frente a PD-1 es parecido, pero no idéntico, a los anticuerpos frente a CTLA-4. Esto permite combinarlos con ipilimumab, o aplicarlos secuencialmente, aumentando su efectividad (sin aumentar su toxicidad en lo observado hasta ahora).
 
Con las dosis más altas probadas hasta ahora de lambrolizumab se observa respuesta en algo más del 50% de los pacientes, y estas respuestas suelen ser duraderas. “Respuesta” en oncología clínica no es sinónimo de “curación”, pero incluye la opción de curación en algunos pacientes. En otros pacientes se logra una mejoría importante o una estabilización de la enfermedad, logrando supervivencias prolongadas con buena calidad de vida. El éxito en algunos pacientes oncológicos consiste en “cronificar” la enfermedad y evitar que el paciente fallezca por ella. Con la combinación de nivolumab e ipilimumab se obtiene también una respuesta positiva en algo más del 50% de los pacientes, y lo que es más importante, se aprecia una reducción de la masa tumoral superior al 80% en la mayoría de los pacientes que responden. Todos estos resultados han sido publicados este mes en el New England Journal of Medicine y muestran resultados esperanzadores con medicamentos de aplicación relativamente sencilla y toxicidad asumible y manejable. Pero ninguno de los trabajos con anticuerpos frente a PD-1 es un ensayo clínico en fase 3, lo que obliga a valorar estos resultados con cierta cautela.
 
El tratamiento del melanoma diseminado ya no será el que ha sido durante los últimos 30 años. Los inhibidores de la vía RAS-RAF-MEK-ERK (como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y selumetinib, entre otros) y los anticuerpos frente a CTLA-4 y PD-1 han llegado para quedarse. Pero el camino para la curación del melanoma con metástasis aún será largo y a veces complejo para la mayoría de los pacientes, aunque con opciones de éxito para un número de pacientes impensable hace muy pocos años. El recorrido hasta la aprobación de estos nuevos tratamientos para su uso habitual requiere completar ensayos clínicos en fase 3, y su coste va a ser elevado. A día de hoy, la mayoría de los pacientes con melanoma diseminado que busquen beneficiarse de estos nuevos tratamientos deberán hacerlo aceptando su participación en un ensayo clínico. Así se construye el progreso en Medicina.
 

Comentarios

Entradas populares de este blog

MELANOMA Y EMBARAZO: TEMA EN ESTUDIO CON NOTICIAS TRANQUILIZADORAS

LUNARES Y EMBARAZO: QUÉ VIGILAR Y CÓMO HACERLO