HETEROGENEIDAD INTRATUMORAL EN EL MELANOMA: BUENO PARA EL DIAGNÓSTICO, MALO PARA EL TRATAMIENTO

La imagen que encabeza este post es la de un melanoma de varios centímetros de diámetro, un gran melanoma. Cada vez vemos menos melanomas de este tamaño, pero se siguen viendo en pacientes que acuden muy tarde a nuestras consultas, con más frecuencia entre personas de edad avanzada. Su pronóstico, obviamente, es malo. Lo que más llama la atención en esta imagen es la gran heterogeneidad interna del tumor.

Hay zonas de tonalidad muy oscura, casi negra, otras grisáceas o azuladas, otras marrones claras u oscuras, y finalmente hay zonas dentro del tumor de piel “aparentemente” normal, como si algo hubiera borrado de ahí al melanoma. En buena parte de su superficie este tumor es completamente plano pero en su zona central hay un foco azulado sobreelevado, que palparíamos fácilmente si pasamos el dedo por encima. Esta zona elevada marca el foco más agresivo de este melanoma.

Este aspecto tan heterogéneo no es casual ni caprichoso, y no es exclusivo del melanoma, aunque en el melanoma es muy fácil apreciarlo porque el tumor es fácilmente visible y la distinta capacidad de producir melanina de diferentes poblaciones celulares las hace patentes a nuestra vista. Muchos otros tumores humanos generan una heterogeneidad intratumoral similar, pero no podemos apreciarlo con la misma facilidad. ¿Por qué es importante esta heterogeneidad tumoral? En el número de 19 de septiembre de la prestigiosa revista científica Nature aparece una colección de artículos dedicados a la heterogeneidad tumoral, de acceso libre y de alto nivel científico pero muy didácticos. Hay dos aspectos que me parecen especialmente relevantes. De una parte, la heterogeneidad intratumoral es uno de los motores de la progresión tumoral. Conforme las células de un tumor se van diversificando genéticamente es más fácil que aparezcan grupos de células con mayor capacidad de producir metástasis y evadir la respuesta defensiva de nuestro sistema inmune. Por otra parte, la heterogeneidad intratumoral es una causa fundamental de la aparición de resistencias a los tratamientos antitumorales disponibles. Conocer el problema al menos permite esbozar posibles soluciones.

En el caso del melanoma, hay toda una generación de nuevos fármacos dirigidos al tratamiento de melanomas con mutaciones en el gen BRAF. Curiosamente, estos tratamientos eliminan a las células del melanoma con el gen BRAF mutado, pero pueden favorecer el crecimiento de células de melanoma con el gen BRAF sin mutar. Esto obliga a seleccionar bien a los pacientes antes de ofrecerles este tratamiento. Sólo lo pueden recibir los que tienen un melanoma con mutación en BRAF. ¿Pero son homogéneos los melanomas para las mutaciones en el gen BRAF? No siempre. Algunos melanomas tienen células con esta mutación y otras sin ella, y pueden producir metástasis con la mutación y sin la mutación en el mismo paciente. Esto puede facilitar la aparición de resistencias a este tratamiento en algunos pacientes. Es una de las caras más negativas de la heterogeneidad intratumoral.

 
La cara positiva de este fenómeno es que nos puede facilitar el diagnóstico muy precoz del tumor, si somos capaces de reconocer este fenómeno en una fase muy incipiente de su desarrollo. Esto es especialmente relevante en el melanoma, y especialmente importante cuando se persigue su diagnóstico precoz con dermatoscopia. Las imágenes sobre este párrafo ilustran el aspecto clínico y dermatoscópico de un melanoma mucho más pequeño que el que encabeza el post, y de mucho mejor pronóstico. Sin embargo, con dermatoscopia es ya muy evidente su marcada heterogeneidad intratumoral, con áreas que presentan una estructura completamente diferente entre sí, algo poco evidente en este caso a simple vista. Si llegamos antes de que esta heterogeneidad intratumoral de paso a la aparición de células con capacidad metastatizante habremos curado al paciente.

La tendencia a la heterogeneidad intratumoral y la dermatoscopia se alían para facilitarnos el diagnóstico precoz del melanoma. Y durante el seguimiento de los lunares atípicos con dermatoscopia digital yo doy especial importancia a la detección de cambios que sugieran aparición de heterogeneidad dentro del lunar, muchas veces cuando aún no es patente a simple vista. Los cambios focales, la pérdida de simetría o la aparición de nuevas estructuras dermatoscópicas no esperables en el seguimiento evolutivo de un lunar son con frecuencia una indicación clara de que ese lunar va por mal camino…y es el momento de su extirpación.

La heterogeneidad intratumoral es un fenómeno biológicamente apasionante y un reto para el avance en el tratamiento del cáncer. Pero cuando somos capaces de detectarla muy precozmente, como ocurre en algunos lunares atípicos y melanomas incipientes, puede darnos la clave para actuar antes de que sea un problema para el paciente.
 

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