AVANCES EN LA GENÉTICA DEL MELANOMA (I): GENES DE PREDISPOSICIÓN

La presencia de muchos lentigos y lunares, como en la imagen adjunta, predispone al melanoma. ¿Cuál es la base genética de todo ello? ¿Qué nos aporta hoy su conocimiento? Conocer las bases genéticas del melanoma nos ayuda a entender qué factores nos predisponen al mismo y qué mutaciones están implicadas en su desarrollo y progresión. Esto puede permitirnos identificar a las personas más susceptibles, para facilitarles estrategias de prevención y diagnóstico precoz. A su vez, conocer las mutaciones implicadas en la progresión del melanoma puede sugerir dianas terapéuticas para su tratamiento. Esto es la teoría, muy atractiva. La práctica está resultando mucho más compleja y difícil, aunque en los últimos 10 años se han producido avances significativos.
 
En el último número de Annual Review of Genomics and Human Genetics la prestigiosa Dra. Alisa M. Goldstein y sus colaboradores en los Institutos Nacionales de la Salud (Bethesda, EEUU) presentan una excelente puesta al día sobre los avances más recientes en la genética del melanoma.
En este post comentaré los avances en relación con los genes de predisposición al melanoma, y en el próximo los avances en relación a los genes cuya mutación está directamente implicada en su desarrollo y progresión .
 
Los factores genéticos de predisposición los heredamos de nuestros padres (salvo cuando aparecen por una mutación "de novo"), y se los podemos transmitir a nuestra descendencia. Alrededor de un 10% de los melanomas tienen carácter familiar (varios casos en la misma familia), y en estos pacientes es más frecuente que el melanoma se presente en edades relativamente tempranas (juventud y adultos de edad media) y que padezcan más de un melanoma a lo largo de su vida. Identificar en estas familias a los individuos portadores de la mutación predisponente ayuda a ofrecerles una vigilancia mejor y más selectiva. El tema se complica por la presencia de genes alto y bajo riesgo. Los de alto riesgo son pocos y por ello fáciles de estudiar en una familia concreta. Transmiten un riesgo elevado de desarrollar melanoma, y son los implicados en la mayor parte de los casos genuinos de melanoma familiar. Los de riesgo bajo o intermedio son muchos y no paran de caracterizarse nuevos genes con las potentes técnicas genéticas actuales. Su estudio es más complejo porque su efecto es menor, y el resultado no dependería de la presencia de alguno en concreto, sino del efecto sumativo de muchos de ellos.
 
Se han caracterizado 3 genes de alto riesgo de melanoma: CDKN2A, en el cromosoma 9, CDK4 y BAP1. El primero es el más frecuente e importante, pero tan sólo está presente en un 30% de casos de melanoma familiar. Esto implica que para la mayoría de familias de alto riesgo el gen implicado es aún desconocido. En el gen CDKN2A se han descrito varias mutaciones, cuya frecuencia varía según la zona geográfica. En España, Francia e Italia, la que predomina es la denominada G101W. Así que si algún lector en nuestro país pertenece a una familia de riesgo y se solicita un estudio genético al respecto, ésta será la primera mutación a buscar. Las mutaciones en el gen CDK4 son excepcionales, unas 20 familias descritas en todo el mundo. Las mutaciones en el gen BAP1 deben buscarse preferentemente en familias con casos de melanoma cutáneo y ocular.
 
Los genes de bajo riesgo de melanoma son mucho más frecuentes, pero su efecto es mucho menor. Se conocen más de 20, muchos de ellos relacionados o bien con la pigmentación de nuestra piel o con nuestro número de lunares. En algunos de ellos puede haber variantes o "polimorfismos" que favorecen o disminuyen el riesgo de melanoma, según los casos. Algunas de estas variantes se han extendido en parte de la población por sus ventajas evolutivas. Por ejemplo, algunos polimorfismos en el gen del receptor de la melanocortina 1 (MC1R) se asocian a piel clara y pelo pelirrojo, lo que es una ventaja para quienes viven en países nórdicos, pues la piel muy clara facilita la síntesis de vitamina D en situaciones de poca radiación solar. Sin embargo, lo que en el norte es una ventaja, en el sur y más cerca del ecuador acaba siendo un problema, pues esas variantes del gen MC1R se asocian a mayor riesgo de melanoma en condiciones de mayor exposición solar.
 
Una evaluación detenida de los antecedentes de cada paciente, así como de la tipología de su piel y de sus lunares ya nos informa mucho sobre su predisposición al melanoma. El estudio de genes como CDKN2A puede ayudarnos a identificar con precisión a algunas de las personas de mayor riesgo. En el futuro, el estudio conjunto de este gen junto a muchos otros de baja penetrancia nos ayudará a perfilar mejor el riesgo de melanoma en nuestros pacientes. Todo ello para optimizar en ellos las medidas de protección solar y de vigilancia con técnicas como la dermatoscopia digital.


Comentarios

  1. Anónimo1/9/16

    Hola dr por lo que he leido de centros de estudios científicos no recomiendan hacerse estudios de rutina sobre mutaciones porque dicen que todavia no entienden muchas cosas sobre la mutacion cdkn2a y y hay muchos interrogantes y por ahi no esta presente dicha mutacion y hay alguna otra no reconocida aún ,por lo tanto los centros cientitficos recomiendan que antes que hacerse estudios sobre los cuales hay muchos interrogantes que en caso de personas con casos de melanomas en su familia o en personas con muchos lunares y personas que han tenido melanoma que se hagan controles periodicos y tambien sus familiares, yo creo que hay mucho que no se sabe y mucho por descubrir incluso antes se decia que ciertas mutaciones como la del gen cdkn2a podria estar relacionada con la cantidad de lunares pero varios estudios posteriores dijeron todo lo contrario y algunos estudios confirmaron lo que se dice en este post de que algunos genes de bajo riesgo y polimorfismos estarian involucrados en la cantidad de lunares ademas del tipo de piel y suceptibilidad a las radiciones ahora lo raro es que por un lado son genes de bajo riesgo pero predisponen a tener muchos lunares que es un marcador de riesgo importante...si esos genes colaboran a que haya un riesgo mayor por la cantidad de lunares no deberian porducir mas casos y por lo tanto no ser de bajo riesgo?

    ResponderEliminar
    Respuestas
    1. La genética de tener muchos lunares y padecer melanoma es muy compleja y hay muchos genes implicados. El efecto final en un paciente dado depende de la interacción entre todos ellos y con factores ambientales como la exposición al sol. El mayor o menor riesgo asociado a una mutación en uno de estos genes depende del porcentaje de pacientes que finalmente desarrollan melanoma. Como las frecuencias relativas de estos genes pueden diferir de una poblaciones a otras, al igual que las condiciones ambientales, los estudios al respecto muestran a menudo resultados aparentemente discordantes y son de utilidad clínica limitada. A un paciente con antecedente de melanoma y/o muchos lunares se le debe vigilar siempre bien, con independencia de que se haga algún estudio genético, que de momento suelen limitarse a trabajos de investigación.

      Eliminar

Publicar un comentario

Entradas populares de este blog

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA (II): ¿QUÉ APORTA IPILIMUMAB?

MELANOMA Y EMBARAZO: TEMA EN ESTUDIO CON NOTICIAS TRANQUILIZADORAS