lunes, 23 de diciembre de 2013

AVANCES EN LA GENÉTICA DEL MELANOMA (II): LOS GENES QUE LO GENERAN

¿Cómo se llega a un gran melanoma como el de la imagen? El camino es sorprendentemente complejo y generalmente lento, aunque cuando un melanoma lo ha recorrido nos enfrentamos con uno de los tumores humanos más agresivos, por su gran capacidad de producir metástasis. En la comprensión de los mecanismos genéticos implicados están algunas de las claves para tratar con éxito al melanoma diseminado.
 
De la mano de la Dra. Victoria K. Hill y colaboradores, en el post anterior comentábamos los avances más recientes producidos en la genética de la predisposición al melanoma, recogidos en un trabajo publicado en el último número de Annual Review of Genomics and Human Genetics. Las mutaciones que nos predisponen al melanoma se denominan mutaciones de la línea germinal, ya que están presentes en todas nuestras células, desde el momento de la fecundación, y se las podemos transmitir a nuestra descendencia. Estas mutaciones pueden ser irrelevantes para algunos tejidos pero favorecer patologías en otros, como es el caso del gen CDKN2A, que predispone sobre todo a melanoma cutáneo y cáncer de páncreas. Pero hace falta que en algunas células de esos tejidos se acumulen nuevas mutaciones a lo largo de la vida para que surja la enfermedad, y esas nuevas mutaciones ya sólo estarán presentes en algunas células concretas y no se transmiten a nuestra descendencia. Son las denominadas mutaciones somáticas. Si estas células son los melanocitos de nuestra piel y esas mutaciones favorecen su proliferación incontrolada podemos acabar desarrollando un melanoma.
 
¿Es fácil desarrollar un melanoma?
Si valoramos la incidencia de melanoma en nuestro medio (unos 10 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y año) y la cantidad de personas con factores de riesgo, así como el número de lunares en esas personas, la respuesta afortunadamente es NO. La mayoría de lunares no se transforman en melanoma y la mayoría de las personas de riesgo no llegarán a padecerlo. Pero quienes finalmente lo desarrollen se enfrentan a un riesgo vital si se diagnostica tarde. Uno de los datos más interesantes recogidos en el trabajo que comento es que el melanoma es, junto con el cáncer de pulmón, uno de los tumores humanos que más mutaciones somáticas acumula, multiplicando por 4 o más a lo observado en la mayoría de los demás cánceres. Esto en parte es el resultado lógico de la exposición continua o intermitente a lo largo de casi toda nuestra vida a la radiación solar, con reconocida capacidad mutagénica (en el caso del pulmón la causa está, sobre todo, en el tabaco). Pero también refleja la existencia de potentes mecanismos anti-melanoma en nuestro organismo. Afortunadamente hacen falta muchísimas mutaciones acumuladas en un melanocito y muchas vías de señalización celular alteradas para que finalmente se desarrolle un melanoma invasor y realmente peligroso para nuestra salud.
 
¿Tiene utilidad práctica conocer las mutaciones somáticas que causan un melanoma? En algunos casos claramente sí, ya que nos ofrecen potenciales dianas terapéuticas para anular su efecto con fármacos y tratar así al melanoma. El mejor ejemplo es lo que ocurre en la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK, aunque se irán añadiendo otros genes y vías a la lista en los próximos años (KIT, MITF, PI3K-PTEN-AKT, receptores de glutamato, etc.). Se están desarrollando muchos fármacos que actúan selectivamente sobre componentes de esta vía de señalización para melanomas con mutaciones somáticas en los genes BRAF y NRAS. Estos tratamientos son mucho más eficaces frente al melanoma diseminado que la dacarbacina (el tratamiento de referencia durante más de 30 años), pero acaban apareciendo resistencias con cierta facilidad. Es quizás una de las consecuencias negativas de que el melanoma necesite acumular tantas mutaciones para desarrollarse. Llegar a un melanoma agresivo es difícil, pero una vez ahí las rutas disponibles para que las células del melanoma escapen a nuestros tratamientos son múltiples.
 
La genética del melanoma es compleja y su conocimiento comienza a darnos claves importantes para tratarlo mejor, aunque también para comprender por qué muchos de esos tratamientos siguen fracasando a largo plazo. La mejor noticia de todo ello es que "fabricar" un melanoma agresivo en nuestra piel es difícil y suele llevar mucho tiempo, incluso cuando partimos de la presencia de lunares ya bastante atípicos. Así que podemos aprovechar este hecho para aplicar medidas de prevención y diagnóstico precoz, que siguen siendo la forma más simple y segura de vencer al melanoma.
 

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