EL TRATAMIENTO DEL FUTURO DEL MELANOMA DISEMINADO SERÁ COMBINADO (I): QUIMIOTERAPIA

En la imagen adjunta vemos las metástasis cutáneas de un melanoma. Pueden aparecer en la piel y también en órganos internos como pulmón, hígado o cerebro, que es lo que amenaza a la vida del paciente. Durante más de 30 años el tratamiento básico para pacientes con metástasis de melanoma ha sido la dacarbazina (DTIC), que exigía su infusión intravenosa en medio hospitalario. Pocos pacientes respondían al tratamiento y las respuestas solían ser de corta duración. Los tratamientos con poliquimioterapia y poliquimioinmunoterapia (combinando con frecuencia dacarbazina con muchos otros medicamentos antitumorales) aumentaban mucho la toxicidad y los costes de estos tratamientos, pero no su eficacia.


Afortunadamente el panorama ha cambiado radicalmente en los últimos 5 años, con el desarrollo de inhibidores específicos de la vía de señalización celular RAS-RAF-MEK-ERK, afectada en muchos melanomas por mutaciones en el gen BRAF. Así se han incorporado al arsenal terapéutico varios inhibidores del gen BRAF mutado (vemurafenib, dabrafenib) y de MEK (trametinib, cobimetinib), como se recoge en una excelente revisión al respecto publicada recientemente en la prestigiosa revista The Lancet Oncology  por Alexander M. Menzies y Georgina V. Long, dos expertos en el tratamiento del melanoma de la Universidad de Sydney y del Instituto de Melanoma de Australia, la zona del mundo con mayor incidencia de melanoma

Estos medicamentos se administran por vía oral, de forma cómoda para el paciente. Los inhibidores de BRAF han mostrado una eficacia muy elevada a corto plazo, impensable con la dacarbazina, pero con pocas respuestas duraderas. La supervivencia media pasa de unos 6 meses con dacarbazina a unos 15 meses con estos nuevos tratamientos. Y con un problema inesperado: por un mecanismo complejo de explicar los inhibidores de BRAF facilitan la aparición de otros tumores en la piel (en general, de fácil diagnóstico precoz y tratamiento sencillo).

En este escenario, más complejo de lo que nos gustaría, ¿qué nos podría aportar combinar inhibidores de BRAF y MEK? ¿Más eficacia? ¿Más toxicidad? ¡Estamos de suerte! Los datos disponibles indican que más eficacia y menos toxicidad. Con la poliquimioterapia clásica del melanoma la toxicidad era sumativa, a más fármacos empleados, más toxicidad. Sin embargo, con la combinación de inhibidores de BRAF y MEK parte de la toxicidad se contrarresta (por ejemplo, se reduce mucho la aparición de otros tumores en la piel), y además se logra frenar en las células tumorales algunos de los mecanismos de resistencia a inhibidores de BRAF.

Los expertos en nuevos tratamientos del melanoma diseminado coinciden en señalar que en los próximos años uno de los tratamientos estandarizados para melanoma diseminado con mutaciones en el gen BRAF será la combinación de entrada de un inhibidor de BRAF (como vemurafenib o dabrafenib) con un inhibidor de MEK (como trametinib o cobimetinib).

Muchos pacientes muestran respuestas impresionantes a estos tratamientos., con rápida reducción del tamaño de sus metástasis y desaparición de muchas de ellas. Lamentablemente, pasados unos meses (eso sí, cada vez más meses) hay metástasis que reaparecen. Las nuevas opciones de inmunoterapia pueden entrar entonces en escena, y lo hacen ya de inicio en melanomas sin mutaciones en el gen BRAF.


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