TRATAMIENTO DEL MELANOMA CON METÁSTASIS: OPTIMISMO SÍ, PERO MODERADO

Tras muchos años de lucha estéril para encontrar un tratamiento más eficaz contra las metástasis de melanoma todo cambió a principios de esta década con la aprobación de ipilimumab (que aumenta la respuesta inmune frente al cáncer) y vemurafenib, un inhibidor del gen BRAF, mutado en muchos melanomas. Sin embargo, como señala Brendan D. Curti en un editorial publicado hace 2 semanas en The New England Journal of Medicine, la eficacia de estos medicamentos sigue siendo inferior a la deseada. Esto obliga a plantear estrategias que combinen varios de estos nuevos tratamientos, como indica Curti, para intentar aumentar su eficacia, pero procurando no aumentar mucho su toxicidad, como yo también comentaba en mis dos posts anteriores. La tarea no está resultando fácil.


En la mencionada revista médica se acaban de publicar los resultados de dos ensayos clínicos muy esperados y relevantes, en los que se compara la eficacia de un inhibidor del gen BRAF mutado frente a la combinación de un inhibidor del gen BRAF y otro de MEK, una proteína situada en la misma vía de señalización celular que BRAF. Las metástasis de melanoma responden con rapidez a los inhibidores del gen BRAF mutado, como vemurafenib y dabrafenib, pero también se generan resistencias con facilidad y reaparecen las metástasis. Había expectativas de que añadiendo inhibidores de MEK, como cobimetinib y trametinib, se evitara o retrasara la aparición de estas resistencias. Como reconocen Paul B. Chapman  y otros prestigiosos especialistas en melanoma en un reciente trabajo publicado en Cancer Cell, los resultados de estos estudios son tan sólo ligeramente satisfactorios. El tiempo libre de progresión de la enfermedad (lo que tardan en aparecer nuevas metástasis o en crecer las previas) pasa de 6.2 a 9.9 meses en el estudio de Larkin y cols. (vemurafenib y cobimetinib) y de 8.8 a 9.3 meses en el estudio de Long y cols. (dabrafenib y trametinib). La combinación de inhibidores de BRAF y MEK muestra un efecto positivo, pero es mínimo. Para la mayoría de pacientes con melanoma diseminado no será suficiente para vencer a su enfermedad, aunque en algunos pacientes sí se observa una respuesta completa y duradera, lo que siempre da pie a la esperanza al inicio del tratamiento en cualquier paciente.

El melanoma se ha convertido en paradigma de la eficacia inicial de los nuevos tratamientos oncológico dirigidos a dianas moleculares concretas, y también en paradigma de cómo un tumor acaba sorteando el ataque de estos tratamientos y se vuelve resistente en pocos meses. Algunos estudios genéticos revelan hasta 30.000 mutaciones diferentes en los melanomas estudiados, la mayoría causadas por la radiación ultravioleta (sol, lámparas de bronceado artificial). No todas estas mutaciones son relevantes para el comportamiento del tumor, pero quizás resulte ingenuo pensar que inhibiendo tan sólo uno o dos genes mutados podamos vencer a la enfermedad en la mayoría de pacientes. Muchos otros genes mutados (y algunos no mutados pero cuya expresión se altera) esperan su turno para pasar a la acción cuando los fármacos aplicados ejercen la suficiente presión selectiva sobre las células tumorales (es aconsejable leer a Darwin para entender cómo progresan algunos tumores).

Debemos alegrarnos de los avances, aunque como en este caso sean tan sólo pequeños avances. Pero a la vista de estos resultados se destaca aún más la importancia de la prevención y el diagnóstico precoz del melanoma. Sólo el diagnóstico muy precoz ofrece supervivencias próximas al 100%, al extirpar el tumor antes de que pueda producir metástasis. Esto es lo que justifica la filosofía de trabajo en nuestra Unidad. Melanomas letales como el que ilustra este post no deberían ser vistos jamás en pacientes de riesgo adecuadamente vigilados con dermatoscopia digital.

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