EL NOBEL PREMIA A LAS BASES DE LA INMUNOTERAPIA DEL MELANOMA


Los científicos galardonados con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2018, entregado anualmente por el Instituto Karolinska de Suecia, han sido los inmunólogos James Allison (University of Texas MD Anderson Cancer Center) y Tasuku Honjo (Universidad de Kyoto). Allison ha liderado la caracterización funcional de la molécula CTLA4 y Honjo lo ha hecho con la molécula PD-1. Ambas participan en la regulación de la respuesta inmunológica. 

Los descubrimientos de Allison y Honjo han permitido desarrollar inhibidores de CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab) y de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) o de su ligando (PD-L1) que han revolucionado la inmunoterapia del cáncer, como se recoge en la nota al respecto publicada recientemente en la prestigiosa revista Nature.  El melanoma y el cáncer de pulmón han sido probablemente los tumores más beneficiados por ello, aunque algunos otros también se pueden beneficiar.

Para evaluar la trascendencia de los trabajos pioneros de los grupos liderados por Allison y Honjo conviene recordar lo que significaba tener un melanoma con metástasis viscerales hace poco más de 10 años: supervivencia media en torno a 9 meses, y menos del 10% de los pacientes seguían vivos a los 5 años.

¿Cuál es la situación actual con estos nuevos tratamientos para el melanoma diseminado? En torno a un tercio de los pacientes responden completamente al tratamiento (más eficaz si se combinan inhibidores de CTLA4 y PD1, aunque con más efectos secundarios). El uso de cada inhibidor por separado se tolera mejor pero ofrece un porcentaje de respuestas claramente menor, sobre todo si se usan inhibidores de CTLA4. No está establecido aún en qué porcentaje de estos pacientes la respuesta se mantiene a muy largo plazo, ni en qué porcentaje de pacientes podría ser necesario mantener el tratamiento a largo plazo para que se mantengan en remisión completa. En otro tercio de pacientes se observa una remisión parcial o una estabilización de la enfermedad. No se curan pero sobreviven durante varios años con buena calidad de vida, sin progresión relevante de la enfermedad o con ligera progresión y con opciones de recibir algún otro tratamiento adicional que los acerque aún más a la curación. Finalmente, en otro tercio de pacientes no hay respuesta o esta es de muy corta duración y la enfermedad progresa. Son completamente resistentes a estos tratamientos. Y para ellos el melanoma diseminado puede ser letal a corto plazo. Hace 10 años esto era lo esperable para el 90% de estos pacientes. Hoy, para algo más de un tercio de ellos. El cambio es radical y revolucionario, aunque la victoria final aún esté lejana para muchos de estos pacientes.

Desde hace varias décadas se sabía que el melanoma era un tumor muy inmunogénico, es decir que generaba con facilidad una respuesta inmunológica frente a él. Pero con la misma facilidad generaba mecanismos para burlar esa respuesta defensiva. Lo mismo ocurría con muchos otros tumores. En los años 90 del pasado siglo los inmunólogos solían comentar con sorna que “la inmunoterapia es el tratamiento del futuro del cáncer…y siempre lo será”. Porque sus promesas de éxito nunca se materializaban en resultados clínicos concretos y positivos en el tiempo presente.
Steven Rosenberg, en el Instituto Nacional del Cáncer norteamericano ya había obtenido hace dos décadas algunos resultados espectaculares en la inmunoterapia del melanoma, pero con protocolos de elevada complejidad, toxicidad y coste. En la práctica muchos de esos tratamientos experimentales no eran realizables fuera de su propia institución, aunque mantenían viva la esperanza de encontrar algo igualmente eficaz pero mucho más sencillo de aplicar.

Los inhibidores de CTLA4 y PD1 han revolucionado el panorama al convertir esas promesas de futuro en una realidad, con tratamientos relativamente sencillos, al alcance de cualquier servicio de oncología médica, y con una toxicidad asumible. Su coste es ciertamente muy elevado. Pero muchos pacientes y centros médicos se han beneficiado en estos años de su participación en ensayos clínicos, sin coste por tanto para ellos.

Toda la comunidad médica implicada en el manejo del melanoma debe muchos a James Allison, a Tasuku Honjo y a todos sus colaboradores, así como a las personas, organizaciones  e instituciones públicas y privadas que han apoyado y financiado sus trabajos. Y cada vez más pacientes con melanoma diseminado les deben, directamente, la vida.



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