NUEVOS BIOMARCADORES DE RESPUESTA A LA INMUNOTERAPIA EN MELANOMA
En mi post anterior comentaba la trascendencia que han tenido los
inhibidores de CTLA4 y PD-1 en el desarrollo de nuevos protocolos de
inmunoterapia del melanoma diseminado.
Aunque hemos ganado mucha eficacia terapéutica con ellos, la curación a largo
plazo para bastantes de estos pacientes aún no está garantizada y cerca de un
tercio de los pacientes son completamente resistentes a los mismos. Y en otro
tercio la respuesta es parcial y no siempre duradera. ¿Cómo identificar a priori a los pacientes que van a responder mejor o
peor a estos nuevos tratamientos?
El interés de identificar a priori la
probable respuesta antes de iniciar el tratamiento viene condicionado por 3
hechos:
1. La potencial
toxicidad del tratamiento, a evitar en pacientes que muy probablemente no se vayan a beneficiar
de los mismos.
2. El elevado
coste de estos tratamientos (una combinación de inhibidores de CTLA4 y PD-1 puede suponer un
coste en torno a 200.000 euros anuales, y la prolongación del tratamiento con
inhibidores de PD-1 puede durar varios años, y en algunos pacientes quizás se
acabe haciendo de forma indefinida).
3. La posibilidad
de optar precozmente por tratamientos alternativos para los pacientes que
tengan menos posibilidades de responder a estos tratamientos (esto vendrá muy condicionado
por el perfil de mutaciones del tumor y la disponibilidad de tratamientos
selectivos frente a esas mutaciones, como es el caso de los fármacos
inhibidores del oncogén BRAF mutado; además, nuevas formas de inmunoterapia
podrán ampliar estas opciones en el futuro).
No hay ningún biomarcador sencillo y
estandarizado que permita discriminar a priori y con elevado valor predictivo
negativo a los pacientes que responderán mejor o peor a las nuevas formas de
inmunoterapia del melanoma. Algunos biomarcadores sí ofrecen ya información
orientativa, y se investiga muy activamente en este campo. Por ello me ha
llamado la atención un trabajo publicado recientemente en la prestigiosa
revista Science, donde Cristescu y colaboradores inciden en la evaluación de biomarcadores
tumorales relacionados por una parte con la respuesta inmunológica generada por el tumor y por otra parte con
la carga mutagénica del tumor
(generalmente una elevada carga mutagénica genera más antígenos tumorales
anómalos capaces de estimular al sistema inmunológico frente al tumor).
Este trabajo revela que el estudio de
biomarcadores relacionados con ambas características tumorales permite predecir
mejor y de forma independiente la probable respuesta del tumor a la
inmunoterapia, y que el poder predictivo es mayor al combinar ambos tipos de
biomarcadores. Parece que se van dando pasos esperanzadores en la línea
correcta.
En cualquier caso, se trata de una línea de trabajo muy compleja y difícil. En una
reciente revisión al respecto publicada en Seminarsin Cancer Biology, Axelrod y colaboradores dejan claro que los biomarcadores más sencillos y más
accesibles por su menor coste tiene un valor cierto pero muy limitado. Y por
otra parte, los biomarcadores en estudio más complejos tienen un coste elevado,
la mayoría de los laboratorios no tienen los medios técnicos adecuados para
evaluarlos y su interpretación es aún difícil, manteniéndose en el campo de la
medicina experimental.
Con seguridad
vamos a ver progresos en este campo en un futuro próximo. A día de hoy la
inmunoterapia del melanoma diseminado se
considera como tratamiento de primera línea en pacientes sin mutaciones en el
gen BRAF, y comparte ese puesto con los inhibidores de BRAF y MEK cuando hay mutaciones
en el gen BRAF. El objetivo a medio plazo es conocer a priori qué pacientes van
a beneficiarse más o menos de cada tratamiento con la mayor precisión posible,
para adaptar mejor la elección inicial del tratamiento a las características de
cada tumor y de cada paciente.
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