NUEVOS BIOMARCADORES DE RESPUESTA A LA INMUNOTERAPIA EN MELANOMA

En mi post anterior comentaba la trascendencia que han tenido los inhibidores de CTLA4 y PD-1 en el desarrollo de nuevos protocolos de inmunoterapia del melanoma  diseminado. 

Aunque hemos ganado mucha eficacia terapéutica con ellos, la curación a largo plazo para bastantes de estos pacientes aún no está garantizada y cerca de un tercio de los pacientes son completamente resistentes a los mismos. Y en otro tercio la respuesta es parcial y no siempre duradera. ¿Cómo identificar a priori a los pacientes que van a responder mejor o peor a estos nuevos tratamientos?

El interés de identificar a priori la probable respuesta antes de iniciar el tratamiento viene condicionado por 3 hechos:

1. La potencial toxicidad del tratamiento, a evitar en pacientes que muy probablemente no se vayan a beneficiar de los mismos.

2. El elevado coste de estos tratamientos (una combinación de inhibidores de CTLA4 y PD-1 puede suponer un coste en torno a 200.000 euros anuales, y la prolongación del tratamiento con inhibidores de PD-1 puede durar varios años, y en algunos pacientes quizás se acabe haciendo de forma indefinida).

3. La posibilidad de optar precozmente por tratamientos alternativos para los pacientes que tengan menos posibilidades de responder a estos tratamientos (esto vendrá muy condicionado por el perfil de mutaciones del tumor y la disponibilidad de tratamientos selectivos frente a esas mutaciones, como es el caso de los fármacos inhibidores del oncogén BRAF mutado; además, nuevas formas de inmunoterapia podrán ampliar estas opciones en el futuro).

No hay ningún biomarcador sencillo y estandarizado que permita discriminar a priori y con elevado valor predictivo negativo a los pacientes que responderán mejor o peor a las nuevas formas de inmunoterapia del melanoma. Algunos biomarcadores sí ofrecen ya información orientativa, y se investiga muy activamente en este campo. Por ello me ha llamado la atención un trabajo publicado recientemente en la prestigiosa revista Science, donde Cristescu y colaboradores inciden en la evaluación de biomarcadores tumorales relacionados por una parte con la respuesta inmunológica generada por el tumor y por otra parte con la carga mutagénica del tumor (generalmente una elevada carga mutagénica genera más antígenos tumorales anómalos capaces de estimular al sistema inmunológico frente al tumor).

Este trabajo revela que el estudio de biomarcadores relacionados con ambas características tumorales permite predecir mejor y de forma independiente la probable respuesta del tumor a la inmunoterapia, y que el poder predictivo es mayor al combinar ambos tipos de biomarcadores. Parece que se van dando pasos esperanzadores en la línea correcta.

En cualquier caso, se trata de una línea de trabajo muy compleja y difícil. En una reciente revisión al respecto publicada en Seminarsin Cancer Biology,  Axelrod y colaboradores dejan claro que los biomarcadores más sencillos y más accesibles por su menor coste tiene un valor cierto pero muy limitado. Y por otra parte, los biomarcadores en estudio más complejos tienen un coste elevado, la mayoría de los laboratorios no tienen los medios técnicos adecuados para evaluarlos y su interpretación es aún difícil, manteniéndose en el campo de la medicina experimental.

Con seguridad vamos a ver progresos en este campo en un futuro próximo. A día de hoy la inmunoterapia  del melanoma diseminado se considera como tratamiento de primera línea en pacientes sin mutaciones en el gen BRAF, y comparte ese puesto con los inhibidores de BRAF y MEK cuando hay mutaciones en el gen BRAF. El objetivo a medio plazo es conocer a priori qué pacientes van a beneficiarse más o menos de cada tratamiento con la mayor precisión posible, para adaptar mejor la elección inicial del tratamiento a las características de cada tumor y de cada paciente.

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