NEOADYUVANCIA EN MELANOMA: HACIA UN NUEVO PARADIGMA TERAPÉUTICO


El tratamiento del melanoma avanzado o de alto riesgo ha sufrido grandes modificaciones en los últimos 10 años. Y estamos a las puertas de un cambio adicional y en parte sorprendente.

El tratamiento clásico del melanoma consiste en extirpar lo antes posible el tumor primario y sus metástasis cuando las tiene y sean resecables. Esto es lo habitual para las metástasis linfáticas y pocas veces es posible para las metástasis viscerales. Las metástasis diseminadas y no resecables con cirugía se tratan con quimioterapia y/o inmunoterapia. Que aparezcan metástasis viscerales indica que la batalla entre el melanoma y nuestro sistema inmune de momento la gana el melanoma. Buena parte de los tratamientos actuales más novedosos o experimentales se dirigen a revertir esta situación, potenciando la actividad antitumoral de nuestras defensas inmunológicas.

Por tratamiento adyuvante entendemos aquel que se aplica a un paciente cuyo melanoma y/o sus metástasis linfáticas han sido completamente extirpadas, pero hay un riesgo cierto de que haya células de melanoma aisladas, adormecidas, diseminadas y no detectables en su organismo, que en el futuro podrían generar la aparición de metástasis viscerales. La mayoría de tratamientos adyuvantes se han basado en diversas formas de inmunoterapia, con la filosofía antes mencionada: aumentar la capacidad de nuestro sistema inmune para destruir o al menos mantener adormecidas a las posibles células diseminadas residuales del melanoma. La eficacia del interferón y del ipilimumab en monoterapia ha sido escasa, pero la eficacia de los inhibidores de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) parece superior, con un perfil de efectos secundarios asumible.

El concepto de neoadyuvancia es distinto a todo lo expuesto en los dos párrafos anteriores. En este caso se trata de aplicar el tratamiento antes de extirpar el melanoma primario o sus metástasis, generalmente linfáticas. En melanoma se ha empleado en pocas ocasiones, generalmente en tumores o metástasis de gran tamaño que eran difíciles de extirpar. Con el tratamiento neoadyuvante se pretendía reducir su tamaño, para facilitar su extirpación posterior. Y no se aspiraba a obtener otros beneficios directos de esta estrategia terapéutica. Pero, sorprendentemente, puede tenerlos, y podrían ser también aplicables a melanomas más pequeños y con metástasis linfáticas fácilmente resecables. En estos casos, lo habitual hasta ahora era efectuar la cirugía en primer lugar. ¿Seguirá siendo así en el futuro? Puede ser que no.

En el pasado mes de noviembre la prestigiosa revista Nature Medicine ha publicado dos trabajos independientes, uno procedente del MD Anderson Cancer Center (Houston, USA)  y otro procedente del Netherlands Cancer Institute(Amsterdam), en el que los autores observan que la aplicación de inmunoterapia (nivolumab más ipilimumab) de forma neoadyuvante en pacientes con melanoma localmente avanzado o con metástasis linfáticas regionales no sólo consigue reducir o hacer desaparecer parte de las lesiones en muchos casos (facilitando su extirpación quirúrgica posterior) sino que además el tratamiento parece más eficaz a largo plazo que si se hubiera seguido el orden tradicional, es decir, extirpación inicial del tumor primario y sus metástasis linfáticas e inmunoterapia adyuvante posterior. La respuesta inmunológica antimelanoma generada parece de mayor calidad cuando se inicia la aplicación de la inmunoterapia sin haber extirpado aún las metástasis linfáticas en caso de que las haya. No carece de lógica este planteamiento desde una perspectiva inmunológica, aunque discutir este punto rebasa los objetivos de este post.
Si estos interesantes datos se confirman en ensayos clínicos adicionales y más amplios es posible que cambie nuestro enfoque terapéutico del melanoma localmente avanzado y/o con metástasis linfáticas regionales. Se empezaría con la inmunoterapia y se seguiría con la cirugía, justo al revés de lo que se hace ahora.

En cualquier caso, en melanomas cutáneos primarios fácilmente resecables y de pronóstico bueno o intermedio y sin metástasis linfáticas clínicamente evidentes la cirugía seguirá siendo el tratamiento inicial y en muchos casos suficiente. Y en esos otros melanomas de gran tamaño y/o con metástasis linfáticas al diagnóstico habrá que sopesar los potenciales beneficios de esta nueva estrategia neoadyuvante frente a sus efectos secundarios, pues la toxicidad de la combinación de nivolumab e ipilimumab puede ser elevada. Uno de los retos de cualquier forma de inmunoterapia del cáncer es aumentar su eficacia disminuyendo su toxicidad. Y se van dando poco a poco pasos en este sentido, aunque no es tarea fácil.


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