LAS BACTERIAS DEL COLON Y EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA: ¡NO ES BROMA!


No es la primera vez que le dedico en este blog algún post a este curioso asunto: trasplante de heces para tratar el cáncer en seres humanos, incluyendo al melanoma. ¿Trasplante de qué…? Si, sí…¡de heces! El periodista radiofónico Carlos Herrera, extraordinario comunicador, ocurrente donde los haya, médico de formación y con cierta querencia por lo…escatológico…disfrutaría con este asunto y sus oyentes se morirían de risa.

La actualidad manda. Y algunas de las revistas biomédicas de mayor prestigio, como The New England Journal of Medicine, Annals of Oncology, Annual Review of Medicine o Nature Communications, entre otras, se han hecho eco a lo largo del último año de avances en este campo. También de algunos problemas.

Debemos recordar que cerca del 60% del material de nuestras heces es simplemente un conglomerado de bacterias. Miles de millones de ellas, que pertenecen a cerca de 2.000 especies diferentes. Y con esta última cifra ya empiezan nuestras complicaciones. ¿Es fácilmente manipulable un sistema con entre 1.500 y 2.000 tipos diferentes de actores? ¿Qué hace cada especie bacteriana? ¿Cómo interaccionan entre sí? Y lo más importante: ¿cómo interacciona cada especie con nosotros? El tipo de especies presentes en el colon de diferentes personas es variable. Algunas están en prácticamente todos nosotros. Otras pueden estar o no, dependiendo de nuestra genética, área geográfica en la que vivimos, hábitos dietéticos e ingesta previa de antibióticos, entre otros factores. ¿En qué medida eso puede afectar a nuestra salud? Porque lo que ya nadie duda entre los entendidos en la materia es que la variedad y proporción de nuestras bacterias intestinales afecta a nuestra salud, aunque aún no sepamos bien cómo ocurre, y cómo manipularlo en nuestro beneficio. Pero estamos empezando a dar pasos en ese sentido con cierta base científica.

Por supuesto, si alguien le ofreciera hoy un determinado tipo de yogur o un probiótico concreto con la promesa de que eso podría ayudarle a prevenir o a curar el cáncer es muy probable que le esté tomando el pelo. Cúrese al menos de la tontería y no le haga ningún caso. Pero no debemos ignorar que algunas investigaciones actuales, aún muy preliminares, van por ese camino.

Desde hace décadas sabemos que las bacterias intestinales nos ayudan a digerir algunos alimentos y a sintetizar algunas vitaminas, y las bacterias “buenas”, que son mayoría en nuestro colon, nos defienden frente a la colonización por una minoría de bacterias mucho menos amigables y nada saludables. El uso abusivo de antibióticos mal indicados rompe con frecuencia este equilibrio. En años recientes hemos empezado a desentrañar otras importantes funciones metabólicas e inmunológicas de estas bacterias. Por ejemplo: es bien sabido que el estrés influye en la funcionalidad del intestino y esto lo conocen bien quienes padecen el síndrome del colon irritable. Ahora sabemos también que algunos productos derivados de la flora bacteriana del colon llegan al cerebro y pueden influir sobre nuestras emociones, como se reflejaba en un interesante trabajo publicado por investigadores de la Universidad de Oxford hace pocos años en la revista Trends inNeuroscienceSi nos venimos arriba con este asunto, resulta que el trasplante de heces podría hacerle sombra en el futuro al diván de las consultas de algunos psicoterapeutas.

Algunos expertos consideran que por la abundancia, diversidad e importancia fisiológica de la flora bacteriana intestinal, esta “peculiar biomasa” debería ser considerada como un órgano más, y cuidada como tal. Algunos autores comparan su complejidad metabólica con la de nuestro propio hígado. Si cuando falla irreversiblemente el hígado lo trasplantamos,  ¿por qué no trasplantar estas bacterias cuando su composición está gravemente alterada y/o plantea problemas para nuestra salud? Como se indica en una magnífica revisión al respecto publicada recientemente en Annual Review of Medicine, el trasplante de heces es en la actualidad un tratamiento bien establecido para una forma grave de inflamación del colon causada por la agresiva bacteria Clostridium difficile, resistente a muchos de los antibióticos disponibles (y a veces causada por el abuso de estos antibióticos). Y esta opción terapéutica está siendo investigada ya para otros trastornos intestinales.

¿Y qué pasa con el cáncer? Sorprendentemente, la respuesta a algunas formas de inmunoterapia para tumores diseminados parece depender en parte de la flora bacteriana presente en nuestro colon. Estas bacterias interaccionan tanto con el sistema inmune de la pared intestinal como con el sistema inmune de otros puntos de nuestro organismo, a través de algunos mediadores biológicos que producen en el intestino y logran pasar a nuestra sangre. Todo esto ha llevado ya al inicio de varios ensayos clínicos aplicando trasplante de heces desde pacientes que han respondido bien al tratamiento con inmunoterapia, incluyendo a pacientes con melanoma diseminado. Obviamente, las heces no se trasplantan tal cual. Son debidamente procesadas y esa “preciosa y selecta” carga bacteriana puede ser administrada tanto por vía oral como ano-rectal…Si Carlos Herrera leyera este post…

¿Y es esperable que los ensayos clínicos ya en curso sobre trasplante de heces en pacientes con cáncer diseminado sometidos a inmunoterapia logren aumentar la supervivencia? Personalmente creo que va a ser que no. El planteamiento actual se me antoja demasiado simple, casi infantil. La flora bacteriana del colon es tan extremadamente diversa y su interacción con nuestro organismo (nuestros genes al fin y al cabo) tan extremadamente compleja que me parece muy improbable que las heces de pacientes respondedores conviertan sin más a pacientes no respondedores en respondedores. Hay demasiados actores implicados y no controlados ni controlables hoy por hoy en esos estudios como para esperar observar un efecto terapéutico relevante y reproducible. En la época virtual dominada por el “big-data” nosotros nos movemos aún en el mundo real del “small-data”, del “no-data” o, a veces, del “fake-data”. Pero sin duda los ensayos clínicos iniciales, por ingenuos que parezcan e ineficaces que resulten, marcarán el devenir de estudios más complejos y mejor fundamentados, con mayores probabilidades de éxito.

Sin llegar al trasplante referido, que aún hoy debe verse como una cuestión estrictamente experimental, algunos estudios ya han puesto de manifiesto otras cuestiones más prácticas y menos escatológicas. Por ejemplo, un trabajo recientemente publicado en Annals of Oncology recoge evidencias de que el uso de antibióticos previo a la inmunoterapia del cáncer puede reducir su eficacia, al alterar la composición de nuestra flora bacteriana intestinal. Obviamente esto no implica que no demos antibióticos a los pacientes cuando están indicados y el beneficio supere al riesgo, pero es un punto más a tener en cuenta para no abusar de los antibióticos cuando su uso no está indicado. Por ejemplo ante cuadros catarrales y gripales no complicados, que en su mayoría están causados por virus y se curan por la acción de nuestro propio sistema inmune, no por la de ningún antibiótico, ya que estos no son eficaces frente a ningún virus.

Como colofón, les comentaré un curioso estudio experimental muy reciente que ha llamado mi atención, publicado en la prestigiosa revista Nature Communications. 
En un modelo experimental de melanoma en ratones, los autores ponen de manifiesto que la composición de la flora bacteriana intestinal, modulando la respuesta inmunológica, influye directamente sobre la tendencia al crecimiento tumoral de células de melanoma inyectadas en dichos ratones. Menos mal que esto de momento sólo se ha visto en ratones. Habrá quien pueda pensar que tras las polémicas que afectan últimamente a las cremas solares la solución al final podría estar en sustituirlas por…sí, sí…un trasplante de heces…El donante ideal: piel clara, exposición solar previa intensa y prologada durante años y ausencia de melanoma muchos años después, es decir, resistente al melanoma (prefiero no considerar la ausencia de signos de envejecimiento cutáneo, ya que eso podría desbordar la demanda).

¿Y tiene riesgos esto del trasplante de heces? La respuesta nos la daba hace pocas semanas la que es considerada probablemente como la mejor revista médica mundial: The New England Journal of Medicine. Hago énfasis en ello para que no piensen que tratar estas cuestiones a día de hoy es propio de mentes trastornadas y echadas a perder, entre ellas la mía propia. Es más, The New England Journal of Medicine le dedica un editorial, algo que esta revista sólo hace con los asuntos que considera de máxima relevancia (teniendo en cuenta que todo lo que publica suele ser de por sí muy relevante). ¿Y cuál es la respuesta? Hay riesgos y pueden ser graves. En particular la transmisión de algunos agentes patógenos que en algunos portadores y receptores podrían ser intranscendentes, mientras que para otros pueden ser letales como ya se ha observado en algún caso en relación con una enterobacteria E. Coli  productora de betalactamasa. Existe también el riesgo de que los cambios inmunológicos que ayudan a vencer al cáncer en algunos casos ayuden a favorecer enfermedades inflamatorias y autoinmunes en otros. Es decir, se impone investigar mucho y hacer ensayos clínicos rigurosos para definir los beneficios esperables y maximizarlos, así como para conocer los riesgos potenciales y minimizarlos. La medicina seria es así, aunque este post suene en parte a broma (y en algún punto, ciertamente lo es). 

¡Quién nos lo iba a decir! En algunos centros médicos de alto nivel, incluyendo a algunos dedicados a la prevención y tratamiento del melanoma, el área de innovación puede acabar estando al lado del WC.

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